她原是一位美丽的少女，因为与海神波塞冬私自约会（也有一些版本称因美杜莎自视长得美丽，竟然不自量力地和智慧女神雅典娜比起美来，而被雅典娜诅咒）还有另一个版本是美杜莎被波塞冬在雅典娜神庙强暴了，雅典娜一怒之下将美杜莎的头发变成毒蛇，而且给她施以诅咒，任何直望美杜莎双眼的人都会变成石像，因此成了面目丑陋的怪物。；在蛇发女妖三姐妹中，只有美杜莎是凡身，她的姐姐丝西娜和尤瑞艾莉都是魔身。

柏尔修斯收拾的就是年纪最小的妹妹美杜莎，而其他两位姊姊因为拥有不死之躯的超能力，所以无论柏尔修斯砍杀多少次，她们绝不会丧命，最后柏尔修斯只好放弃赶快逃走了。

珀尔修斯躲避美杜莎两个姐姐的追杀时，在空中遇到狂风的袭击，被吹得左右摇晃，从美杜莎的头颅上滴下的鲜血落到利比亚沙漠中，成为一条条毒蛇。